Asthalin sa 32

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Diseño y comparativo in vitro e in vivo de evaluación de almidón-acrilato de copolímero de injerto basado Salbutamol sulfato sostenida, comprimidos de liberación "Por lo tanto el tipo, concentración y eficacia de desintegra en gran medida afecta a la disolución [25]. BP especifica que las tabletas no recubiertas deben desintegrarse dentro de los 15 minuto, que es de 30 minuto en caso de USP [22].table 1 muestra todas las marcas se reunieron los criterios oficiales. En este caso, la marca a tomaron el tiempo máximo de 5,78 minutos y la marca D se tomaron el tiempo mínimo de 0,58 minuto para desintegrar ". Artículo: comparativa en la evaluación de la equivalencia in vitro de algunas tabletas genéricas aceclofenaco comercializados en Bangladesh [Mostrar resumen] [Hide abstract] RESUMEN: La disponibilidad de marcas genéricas copiosas en el mercado local de drogas hace que los profesionales de la salud confundido para seleccionar el producto de calidad deseada. Este estudio fue diseñado para evaluar la bioequivalencia de seis tabletas aceclofenaco genéricos de diferentes fabricantes que utilizan en el estudio de disolución in vitro con el fin de minimizar los factores de riesgo para la salud. Otras evaluaciones de la calidad general de estas tabletas como diámetro, espesor, dureza, friabilidad, variación de peso, el tiempo de desintegración también se evaluaron de acuerdo con los protocolos establecidos. El uso de un método espectrofotométrico UV validado, se ensayaron ingredientes activos. Todas las marcas cumplieron con la especificación oficial para la variación de peso y el tiempo de desintegración, pero sólo dos marcas cumplen en el caso de friabilidad. valor de ensayo se registró dentro de 92,68% a 100,51%. Los perfiles de disolución mostraron marca variabilidad intra e inter marca. Sólo tres marcas alcanzaron 80% de disolución dentro de los 60 minutos. Los resultados del ensayo se sometieron a análisis estadístico para comparar el perfil de disolución. Se emplearon métodos modelos independientes del factor de diferencia (f1) y el factor de similitud (f2) y los datos revelaron que sólo dos marcas se pueden usar indistintamente. Este estudio sirve como un buen cursor para la evaluación de los parámetros in vitro de los productos disponibles comercialmente. Mar el año 2016 para todo el texto Aceptado Manuscrito Diseño y comparativo in vitro e in vivo evaluación de almidón-acrilato de copolímero de injerto a base de sulfato de salbutamol sostenida comprimidos de liberación Sr. Pankaj Kumar, Investigación Académico, Ashok Laxmanrao Ganure, Bharat Bhushan Subudhi, Shubhanjali Shukla, Pooja Upadhyay PII: S1818- 0876 (14) 00100-7 DOI: 10.1016 / j. ajps.2014.12.003 Referencia: 113 AJPS a aparecer en: Fecha Asian Journal of Pharmaceutical Sciences Recibido el 6 mayo 2014 Fecha de revisión: November 9 2014 Fecha de aceptación: 4 de Diciembre 2014 por favor, citar este artículo como: Kumar P, Ganure AL, Subudhi BB, Shukla S, Upadhyay P, Diseño y comparativo in vitro e in vivo evaluación de almidón-acrilato de copolímero de injerto de salbutamol a base de sulfato sostenida comprimidos de liberación, Asian Journal of Pharmaceutical Sciences ( 2015), doi: 10.1016 / j. ajps.2014.12.003. Este es un archivo PDF de un manuscrito inédito que ha sido aceptado para su publicación. Como un servicio a nuestros clientes estamos proporcionando esta primera versión del manuscrito. El manuscrito será sometido a la corrección de estilo, composición y revisión de la prueba resultante antes de que se publique en su forma final. Tenga en cuenta que durante los errores en el proceso de producción se pueden descubrir lo que podría afectar el contenido, y todos los avisos legales que se aplican a la revista pertenecen. Aceptado MANUSCRITO Resumen gráfico: Diseño y comparativo in vitro e in vivo evaluación de almidón-acrilato copolímero de injerto a base de sulfato de salbutamol tabletas de liberación sostenida. Pankaj Kumar * a, b Ashok Laxmanrao Ganure, Bharat Bhushan Subudhi una, Shubhanjali Shuklac, Pooja Upadhyayd aSchool de Ciencias Farmacéuticas, Universidad Siksha O Anusandhan, Khandagiri Square, Bhubaneswar, 751030, India. bSahyadri Facultad de Farmacia, Sangola, Solapur (EM), 413 307, India. c Departamento de Farmacia, Instituto Indio de Tecnología (Universidad Hindú de Benarés), Varanasi-221005, India. dDepartment de avanzada Ciencia farmacéutica. Universidad Manipal, Karnataka-576104 Facultad de Ciencias Farmacéuticas aceptó MANUSCRITO la página de título: Diseño y comparativo in vitro e in vivo evaluación de almidón-acrilato copolímero de injerto a base de sulfato de salbutamol tabletas de liberación sostenida. Pankaj Kumar * a, b Ashok Laxmanrao Ganure, Bharat Bhushan Subudhi una, Shubhanjali Shuklac, Pooja Upadhyayd aSchool de Ciencias Farmacéuticas, Universidad Siksha O Anusandhan, Khandagiri Square, Bhubaneswar, 751030, India. bSahyadri Facultad de Farmacia, Sangola, Solapur (EM), 413 307, India. c Departamento de Farmacia, Instituto Indio de Tecnología (Universidad Hindú de Benarés), Varanasi-221005, India. dDepartment de avanzada Ciencias Farmacéuticas, Universidad Manipal, Karnataka-576104 * Autor de correspondencia -. Sr. Pankaj Kumar, Investigación Académico Siksha O Anusandhan Universidad Khandagiri Square, Bhubaneswar, Orissa, 751030, India Ph no. + 91-9221715720 Correo-ID: pankajnil @ yahoo Aceptado MANUSCRITO Resumen: El presente trabajo trata de la elaboración de comprimidos de liberación controlada de sulfato de salbutamol (SS) usando copolímeros de injerto de metacrilato de metilo (St-g-PMMA y la Ast-g-PMMA) en almidón y almidón acetilado. Las formulaciones se evaluaron las características físicas como la dureza, friabilidad, la liberación del fármaco, el contenido de drogas y variaciones de peso, que cumplieron con todos los requisitos oficiales de forma de dosificación de la tableta. Las velocidades de liberación de comprimidos de matriz formulados fueron estudiados en SGF (pH 1,2), seguido de SIF (pH 6,8). Se encontró liberación del fármaco de los comprimidos a base de copolímero de injerto que ser sostenido hasta las 14 h con s modelo con n valores entre 0,61 a 0,67 demostraron que los mecanismos de liberación se rigen por tanto la difusión como la erosión mechanisum. No hubo diferencia significativa en los parámetros farmacocinéticos (tmax, Cmax, AUC, Ke, y t1 / 2) de las matrices de copolímeros de injerto y de matriz de HPMC K100M tabletas, indicando su efecto de liberación sostenida comparable. El potencial de los copolímeros de injerto para sostener la liberación del fármaco está bien apoyado por estudios in vivo farmacocinéticas y sus propiedades físico-químicas adecuadas hacen prometiéndoles excipientes para el sistema de liberación controlada de fármacos. Palabras clave: sulfato de salbutamol; Metacrilato de metilo; copolímeros de injerto; El almidón acetilado; modelo cinético de Higuchi; El modelo de Korsmeyer; In vitro e in vivo. Aceptado Evaluación de los comprimidos para diversas características físicas, estudio in vitro de liberación e in-vivo ACEPTADO MANUSCRITO 1. Introducción tecnología de liberación controlada se ha convertido rápidamente en las últimas décadas como una nueva ciencia interdisciplinaria que ofrece nuevos enfoques para el suministro de agentes bioactivos en sistémico la circulación a una velocidad predeterminada, el logro de respuestas terapéuticas óptimas, la eficacia prolongada y disminución de la toxicidad [1]. Sulfato de salbutamol (SS), un fármaco simpaticomimético que actúa directamente, es un buen candidato para las formulaciones de liberación controlada desde su corta vida media (2-4 h) que requiere la administración frecuente para mantener constantes los niveles terapéuticos del fármaco, pero es difícil debido a su alta solubilidad en agua [2]. En los últimos años, el uso de polímeros naturales tales como almidón, celulosa, quitosano, etc. como portadores en aplicaciones de administración controlada de fármacos ha atraído la atención de los investigadores debido a su biocompatibilidad inherente, biodegradabilidad y seguridad de la biotecnología [3-5]. Pero polímeros naturales comparten algunas desventajas comunes como malas propiedades de flujo, el comportamiento de compresión inadecuada, responsabilidad térmica y una enorme hinchazón debido a su naturaleza hidrofílica. resultados de hidrofilicidad en la liberación prematura del fármaco en el estómago / intestino superior, y por lo tanto deben ser protegidos al tiempo que obtienen entrada en el estómago y el intestino delgado. Esto se puede lograr por la modificación de polisacáridos, tales como la reticulación, la adición de revestimiento de protección, o el injerto utilizando monómeros acrílicos [6-8]. Entre los copolímeros de injerto disponibles en la actualidad, los copolímeros de injerto a base de almidón ha dibujado una atención considerable debido a su valor potencial como excipientes directamente comprimibles de matrices de liberación controlada y metacrilato de metilo fue elegido para el injerto debido a su biocompatibilidad conocida y comportamiento no tóxico, junto con su hidrofobicidad y la facilidad de polimerización [9-10]. En términos de formulaciones de liberación controlada, tipo de depósito y matriz de tabletas son los más utilizados para la formulación de liberación modificada. Especialmente tabletas de matriz, en la que las partículas de fármaco están incrustados en el núcleo de la matriz del material polimérico retardante, formuladas con la técnica de compresión directa, una de las mejor método para mantener la velocidad de liberación de manera efectiva durante un período de 10 h [11]. Los hechos antes mencionados, dirigidos nuestro interés para el diseño de tabletas de matriz de liberación controlada orales de SS el uso de copolímeros de injerto de almidón en base como matriz inerte hidrófobo. Se llevaron a cabo estudios de biodisponibilidad en conejos después de la administración oral. La cinética de liberación se estudian en profundidad mediante el ajuste de perfil de disolución en varios modelos cinéticos (es decir. de orden cero, primer propiedades aceptados. Se seleccionaron varias combinaciones y mezcla se preparó para el sulfato de salbutamol para Trabajo aceptado, Higuchi, Hixon-Crowell y modelos Korsmeyer-Peppas) y se establece in vitro-in-vivo de correlación (IVIVC) utilizando el método de Wagner-Nelson. 2. Materiales y métodos 2.1. almidón de maíz materiales (St) se obtuvo de Universal Almidón Chem Ltd. Allied (Bombay India). Los disolventes de grado analítico se obtuvieron de Merck Ltd. Alemania. muestra del regalo de sulfato de salbutamol se recibió de Micro Labs Limited Ltd (Mumbai, India). Rociado lactosa y magnesio sulfato de secado se obtuvieron de Micro Labs Limited Ltd (Mumbai, India). Hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC K 100) se obtuvo de Micro Labs Limited Ltd. (Mumbai, India). 2.2. Método 2.2.1. Síntesis de copolímeros de almidón y de injerto acetilados [almidón injertado con poli (metacrilato de metilo) (St-g-PMMA) poli injertado El almidón acetilado (metacrilato de metilo) (PMMA Ast-g-)] El almidón acetilado (AST) y los copolímeros de injerto se prepararon en el laboratorio , basado en la información proporcionada en nuestro reciente artículo de investigación publicado [12]. Aquí en el almidón de nuevo hueso, metacrilato de metilo se injertó a través de la reacción redox. En el que, Ce (IV) de iones se reduce a ion Ce (III) y hace un sitio activo sobre almidón de nuevo hueso para el injerto de metacrilato de metilo. muestras sintetizadas se utilizaron para el estudio adicional. 2.2.2. 2.2.2.1 formación de tabletas. preparación Mezcle HPMC K100M fue elegido para la comparación con los copolímeros de injerto para su liberación controlada usando almidón / almidón acetilado (AST) / St-g-PMMA / Ast-g-PMMA / HPMC K100M, se secó esterilización lactosa y estearato de magnesio. Estos se mezclaron físicamente hasta una mezcla homogénea se se obtuvo MANUSCRITO aceptó pie de rey (Edutek Instrumentación, Ambala, India) y el valor medio de espesor (composición que se muestra en la Tabla 1). No más aditivos se incluyeron con el fin de obtener información intrínseca del material polimérico en sí. Insertar Tabla no. 1 2.2.2.2. Angulo de Reposo Ángulo de reposo se derivó de la mezcla en polvo como un indicador de características de fluidez. Esto se determinó mediante un embudo fijo y libre de pie método de cono [13]. La mezcla se vierte a través de un embudo que se puede levantar verticalmente hasta que se obtuvo una altura máxima de cono (h). Radio de la pila (r) se midió y el ángulo de reposo (θ) se calculó utilizando la fórmula: θ = tan-1 (h / r) 2.2.2.3. Formulación de comprimidos Los comprimidos se prepararon por el método de compresión directa. Las mezclas homogéneas de diferentes mezclas con propiedades de flujo requeridas se desplazan a través de # 60 tamiz. Este se introduce manualmente en la matriz y se comprime en una prensa hidráulica utilizando un punzón de 8 mm frente plana, con la fuerza de aplastamiento de 70-80 N. Los comprimidos eran planas y de forma redonda, con un peso promedio de 200 mg. Propiedades físico-químicas para diversos parámetros fueron evaluados en 50 tabletas. 2.2.3. Evaluación de comprimidos 2.2.3.1. Physical ensayo El ensayo físico en tablas de cada lote se realizó después de un período de relajación de al menos 24 h. prueba de variación de peso se llevó a cabo en 20 pesaron individualmente (Citizen CY204 balanza analítica, Minnesota, EE. UU.) tabletas de acuerdo con el método oficial de Estados Estado Farmacopea. El espesor y el diámetro de diez tabletas se midieron individualmente utilizando calculado. La resistencia al aplastamiento (Newton) de los comprimidos preparados se determinó utilizando medidor de dureza Monsanto (MHT-20, Campbell Electronics, Mumbai, India). friabilidad de la tableta se calculó como el porcentaje de pérdida de peso se produjo debido a la atrición durante la revolución de la cámara de plástico en ACEPTADO y de diámetro interno 4,6 mm (Phenomenex). La fase móvil utilizada para el análisis se compone de ACEPTADO MANUSCRITO lapso de 4 minutos a una velocidad de 25 rpm, realizado en 20 comprimidos usando Roche friabilidad (C-FT-20, Pharma Chem maquinarias, Mumbai, India). 2.2.3.2. Diez contenido de fármaco comprimidos se pesaron individualmente y se trituran en un polvo fino mediante mortero. polvo triturado se pesó con la cantidad equivalente a 10 mg de la droga; este fue transferido en cinco matraces aforados por separado. El agua destilada se vertió en cada matraz cónico y estos matraces se somete además a sonicación. Drogas fue extraído de 50 ml de solución preparada previamente usando sonicador de baño, con tiempo de sonicación de 2 min. El contenido real fármaco se determinó utilizando el sistema de cromatografía líquida de alto rendimiento de la serie de Adept CECIL CE 4201 con UV / Visible detector a 277 nm y se determinó la concentración de fármaco usando la curva de calibración estándar, cubriendo la concentración de fármaco 5,0 a 50,0 mg / ml. 2.2.4. In vitro e in vivo 2.2.4.1. En los estudios de liberación in vitro estudio in vitro de liberación se llevó a cabo utilizando un aparato USP Tipo II de disolución, con una velocidad de rotación de 50 rpm, para proporcionar información con respecto a la información in vitro de liberación del fármaco. Este estudio se realizó en fluido gástrico simulado (0,1 N HCl) durante 2 h seguido de mismo volumen de fluido intestinal simulado (PBS, pH 6,8) para el próximo 12 h. Los medios de disolución (900 ml) se mantuvo a 37 ± 0,5 ºC durante todo el estudio. A intervalos de tiempo predeterminados de 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 8, 10, 12 y 14 h, 5 ml de la muestra fue retirada con la jeringa usando 0,45 micras filtro de jeringa y se reemplazó el medio con el medio fresco a mantener una condición fregadero ideal. El contenido porcentual se calculó por el método de RP-HPLC validado y se utiliza para calcular el porcentaje de liberación en cada momento del perfil de disolución. El porcentaje acumulativo de fármaco liberado se representó gráficamente frente al tiempo con el fin de obtener el perfil de liberación [14]. La columna usada para la separación era octadecil silano (C18) con una longitud de 250 mm acetonitrilo, metanol y agua en la proporción de 60:20:20 (v / v), con pH ajustado a 2,8 con ácido ortofosfórico, con una tasa de flujo de 0,5 ml / min. Muestra de 20μl se inyectó manualmente y los picos fueron controlados a 277 nm. software ACEPTADO "flujo de energía". La columna usada para la separación era silano octadecilo (C18) con una longitud ACEPTADO manuscrito a estudiar el mecanismo de liberación del fármaco desde la formulación optimizada de comprimidos de matriz, perfil de liberación in vitro se representaron y se correlacionó con varios modelos cinéticos como de orden cero (es decir, cantidad acumulada de fármaco liberado frente al tiempo), primer orden (log porcentaje acumulado de permanecer frente al tiempo de drogas), el modelo de Higuchi (porcentaje acumulativo de fármaco liberado frente a la raíz cuadrada del tiempo) Korsmeyer-Peppas (log porcentaje acumulativo de fármaco liberado frente al tiempo de registro) y Hixson - Crowell (raíz cúbica de concentración de fármaco que queda frente al tiempo) ecuaciones. 2.2.4.2. Los estudios in vivo tabletas preparadas a partir de copolímeros de injerto (F3 y F4) con características físicas aceptables y el comportamiento óptimo de la liberación del fármaco, fueron elegidos para el estudio in vivo. Los parámetros farmacocinéticos de formulaciones de copolímero de injerto se compararon con los comprimidos preparados por almidón nativo (F1), HPMC K 100M (F5) y comprimidos de liberación sostenida comerciales (Asthalin SA-8 mg). conejos albinos machos con un peso 2,5-3,0 kg fueron seleccionados al azar para los estudios de biodisponibilidad. Los animales se dividieron en cinco grupos y cada grupo compuesto por seis conejos. Cada grupo recibió una de las fórmulas ensayadas a saber F1, F3, F4, F5 y Asthalin SA-8 mg. Los animales se mantuvieron en ayunas durante la noche (antes de la administración de los comprimidos) y durante el curso del experimento, los animales bajo ensayo tuvieron libre acceso a agua. Los comprimidos se mantienen detrás de la lengua para evitar su destrucción debido a morder seguido de cantidad suficiente de agua para facilitar la deglución. Las muestras de sangre (alrededor de 1 ml de cada animal) se recogieron del seno orbital, antes de la dosificación (tiempo cero) y después a diferentes intervalos de publicar viz de dosificación. a 1, 2, 3, 4, 5, 6, 8, 10, 12, 14, 16,18, 20, 22, y 24 h. Las muestras se recogieron en tubos de microcentrífuga que contiene 50 l de 10% w / w EDTA disódico como anticoagulante. Las muestras recogidas se centrifugaron inmediatamente a 10.000 rpm durante 10 min y se separó el plasma y se almacenaron a -20 ° C hasta su análisis. Se utilizó un sistema de cromatografía líquida de alta resolución de la serie Adept CECIL CE 4201 con UV / Visible detector para su análisis. Los datos se registraron mediante el uso de los 250 mm, con un diámetro interno de 4,6 mm (Phenomenex) y el tamaño de partícula de 5 μ. El cloranfenicol se utilizó como estándar interno. En 0,5 ml de muestra de plasma, se añadieron 20 l de patrón interno (100 g / ml), se extrajo de drogas a partir de plasma usando 5 ml de metanol. La fase móvil utilizada para el análisis Aceptado manuscrito se compone de acetonitrilo, metanol y agua en la proporción de 60:20:20 (v / v), con pH ajustado a 2,8 con ácido ortofosfórico, con velocidad de flujo de 0,5 ml / min. Muestra de 20 l se inyectó manualmente y los picos fueron controlados a 277 nm. La cuantificación de sulfato de salbutamol se obtuvo mediante el trazado de SS a la relación de área de pico del patrón interno en función de su concentración. 2.2.5. la validación de métodos de ensayo El método desarrollado fue validado siguiendo las directrices de bioanálisis [15]. la validación de métodos bioanalíticos requiere la determinación de la selectividad, linealidad, límite de detección, límite de cuantificación, precisión, recuperación y precisión, respectivamente. 2.2.6. En vivo-análisis de datos Los datos cinéticos de plasma fueron evaluados con Kinetica ® software (versión 5). La concentración máxima SS en el suero (Cmax) y el tiempo pico correspondiente (tmax) se determinaron mediante la inspección de los perfiles de concentración-tiempo del fármaco en suero individuales. Las constantes de velocidad de eliminación (KE) se obtuvieron de parte log-lineal terminal de equipada de mínimos cuadrados del perfil de suero de concentración-tiempo. La vida media de eliminación (t1 / 2) se calculó como 0.693 / Ke. El área bajo la curva de concentración plasmática-tiempo [AUC] 0-24 se determinó por la regla trapezoidal lineal hasta el último punto de medición. 2.2.7. In-vitro-In-vivo de correlación (IVIVC) Estudio: Con el fin de establecer un nivel de A IVIVC, se utilizó el método de Wagner-Nelson [16-17] para calcular el porcentaje de fármaco absorbido: (?)? F = ( ?) +. AUC (.)? Donde F (t) es la cantidad absorbida. La fracción absorbida se determina dividiendo la cantidad absorbida en cualquier momento por el valor de meseta. AUC (.). Fracción? Absorbidas? (Fa) =? (?) +. AUC (.)? ?? AUC (.) Aceptado MANUSCRITO in vitro fracción de fármaco liberado en cada punto de tiempo se sometió a una modelo de Weibull opciones de ajuste en el kit de herramientas de IVIVC WinNonlin v 5.3. Nivel A IVIVC se desarrolló mediante la elaboración de una trama entre el fármaco porcentaje absorbido (a lo largo de eje y) de una formulación y su fármaco porcentaje disuelto (a lo largo del eje x), seguido por el análisis de regresión de cada curva para evaluar la fuerza de la correlación para determinar si la curva es lineal o no lineal [18-19]. Cuanto más se acerque el valor del coeficiente de determinación a 1, el más fuerte es la correlación lineal y es la curva. El coeficiente de correlación de error, la predicción de la Cmax y el AUC se calculó para validar la previsibilidad de IVIVC. 2.2.8. Análisis estadístico Los datos fueron sometidos a análisis de varianza (ANOVA) (Graph Pad Software v INSTAT 3.06, CA, EE. UU.). Se analizaron las diferencias significativas entre las formulaciones usando newmann estudiante Keuls prueba de comparación múltiple y los valores p obtenidos de 0,05 fueron considerados estadísticamente significativos. 3. Resultados y discusión 3.1. Fluya propiedad (Angulo de Reposo) antes de la compresión, se evaluaron mezclas (F1-F5) para su propiedad de flujo. A partir de los valores de ángulo de reposo, es evidente que las mezclas que tienen los copolímeros de injerto mostraron mejores propiedades de flujo que el de mezclas que tienen almidón acetilado y almidón nativo (Tabla 2). Para la formulación que contiene almidón de maíz (F1) y el almidón acetilado (F2), el flujo propiedad fue cayendo en el rango aceptable, en la que los valores del ángulo de reposo se encontró que eran 32,34 ° ± 0,11 y 30,41 ± 0,23 °, respectivamente (31-34 ° se dice que es un rango aceptable). Mientras que la formulación con St-g-PMMA (F3) y AST-g-PMMA (F4) tenía una buena propiedad de flujo, en el que los valores de ángulo de reposo fueron 25,73 ± 0,17 ° y 23,45 ° ± 0,19, respectivamente. Hipromelosa (F5) que contiene la mezcla representa una excelente propiedad de flujo (en la que el ángulo de reposo era de 19,11 ° ± 0.20). Insertar Tabla 2. 3.2. prueba física estándar de tabletas Las formulaciones de sulfato de salbutamol (F1-F5) con matriz de excipientes mencionados arriba tenía espesor Aceptados (Asthalin SA-8 mg) en medios SIF reveló que F3 y F4 formulación liberados hasta el 74,4% y aceptado MANUSCRITO que van desde 3.19-3.41 mm (Tabla 3). contenido de fármaco se encontró que era uniforme entre los diferentes lotes de las tabletas y se encontró entre 100,98 a 104,21%. La dureza y la friabilidad porcentaje de los comprimidos de todos los lotes se encontraron en medio de 3,27 a 4,01 kg / cm2 y 0,53 a 0,84%, respectivamente. Tabletas con todas las composiciones antes mencionadas pasan los criterios de la USP para friabilidad (1.00% w / w). Resultado de la evaluación de friabilidad reveló una buena resistencia mecánica de las tabletas. El porcentaje de variación del peso de la tableta individual a la de peso medio se encontró dentro de ± 5% w / w, que encaja en los criterios de la USP para la variación de peso. Insertar Tabla 3. 3.3. Estudio in vitro de la liberación se muestra en el perfil in vitro de liberación de salbutamol sulfato de tabletas de matriz en SGF seguida de SIF en la figura 1. El estudio se llevó a cabo durante el periodo de 14 h y se observó un mayor porcentaje de liberación de fármaco para matrices que contienen almidón natural (F1) en comparación con los que tienen almidón acetilado (F2) y copolímeros de injerto (F3 F4) era casi equivalente a la de comercialmente usado Aceptó la precisión del estudio de liberación in vitro en-se evaluaron mediante el análisis de la precisión intra-día y polímero de liberación controlada ACEPTADO MANUSCRITO es decir, HPMC K 100M y comprimidos de liberación sostenida disponibles en el mercado (Asthalin SA-8 mg). Por lo tanto se puede inferir basado en el perfil de liberación de copolímero de injerto y la formulación comercialmente disponible que el copolímero de injerto tiene una aplicación potencial como un excipiente de liberación de control en la administración de fármacos modificado. Inserte aquí la figura 1 3.4. Validación del método de análisis El método desarrollado se validó siguientes directrices ICH [20]. El estudio de liberación in vitro en-fue validado a las tabletas de salbutamol a través de la determinación de la especificidad, linealidad, precisión y exactitud. 3.4.1. Especificidad La especificidad de la prueba de liberación in vitro en-se evaluó mediante el análisis de comprimidos de placebo (Fig. 2A). La prueba de especificidad por HPLC demostró que los excipientes de tabletas no interfieren en el pico de la droga debido a tiempos de retención de placebo (3,02 min) y sulfato de salbutamol (5,22 min) son bastante diferentes (Fig. 2B). Insertar la figura 2 (A 2 que muestra método es preciso. Aceptado MANUSCRITO 3.4.4. Se realizaron estudios de recuperación exactitud para validar la precisión del método desarrollado. Para la solución de muestra preanalysed, se añadió una concentración definida de medicamento estándar y luego se analizó su recuperación. Se encontró que el método que es exacta con% de recuperación de 98.42- 101,53%. 3.5. Cinética y mecanismo de la droga liberar el mecanismo de liberación del fármaco se determinó mediante el ajuste del perfil de liberación in vitro en varios modelos cinéticos de liberación y los valores de liberación exponente (NP), constante cinética (K) y el coeficiente de regresión se muestran en la Tabla 4. Cero orden, de primer orden, Higuchi, Hixon-Crowell y Korsmeyer-Peppas son los principales modelos para identificar la liberación del fármaco a partir de formulaciones y los criterios de selección del modelo más apropiado de liberación sostenida se basó en la bondad de su montaje. Almidón y almidón acetilado tabletas (F1 F4) y HPMC K 100M tabletas que contienen (F5) se expresan mejor por el modelo de Higuchi, como las parcelas mostraron una alta linealidad con el valor de la regresión de 0,995, 0,991 y 0,996 seguidos por una cinética de primer orden con un valor de regresión de 0,991, 0,989, y 0,993, respectivamente. Dos factores, sin embargo, disminuyen la aplicabilidad de la ecuación de Higuchi para los sistemas de matriz. Este modelo no explica la influencia de la hinchazón de la matriz después de la hidratación y la erosión gradual de la matriz. Por lo tanto, la in-vitro de liberación de datos fueron también equipados con la conocida ecuación exponencial Korsmeyer-Peppas y el valor del exponente de liberación (NP) explica el mecanismo de liberación del fármaco desde las tabletas. Los valores observados 'nP' para perfiles de liberación de la formulación F3, F4 y F5 eran descenso de entre 0,50 y 0,89 comportamiento de liberación anómala se indica junto con la difusión y la erosión. Los exponentes de liberación para la formulación F1 y F2 están a menos de 0,5 indica cuasi mecanismo de difusión de Fick de la liberación del fármaco. Insertar Tabla 4. 3.6. Estudio in vivo Los resultados de la concentración plasmática del fármaco a diferentes intervalos de tiempo, después de la administración de la formulación F1, F3, F4, F5 y Asthalin SA-8 tableta mg que contiene 8 mg de sulfato de salbutamol ACEPTADO 3.7. la validación del método analítico Bio-manuscrito a conejos ACEPTADO, se presentan en la Tabla 5. SS fue detectados y cuantificados en plasma utilizando el método de HPLC y la media de la curva de la concentración plasmática de los comprimidos formulados y tabletas comerciales se representaron gráficamente como se muestra en la figura 3. matrices de copolímero de injerto (F3 0,05) mayor que F1 matriz de almidón (1,5 h), que indica la velocidad de absorción lenta en tabletas de copolímero de injerto por efecto de liberación prolongada de la matriz de polímero hidrófobo. Cuando para las formulaciones mencionadas anteriormente se compararon constantes de velocidad de eliminación (Ke), se encontró que la formulación tiene F1 valor Ke era 0.127, este valor Ke fue significativamente en F3 (Ke = 0,057) y F4 (Ke = 0,053), lo que indica una eliminación lenta tasa del fármaco desde el cuerpo en las formulaciones de copolímero de injerto. La vida media de eliminación (t½) de la F3 (12.15 h) y F4 (13,07 h) era más de F1 (5,45 h), que confirmó la disponibilidad prolongada de SS en el cuerpo. Sin embargo, no hubo diferencias significativas en los parámetros farmacocinéticos (tmax, Cmax, AUC, Ke, y el t1 / 2) para los copolímeros de injerto matrices, tabletas de matriz de HPMC K100M y tabletas comerciales. Los resultados revelaron que las matrices de copolímero de injerto proporcionan efecto sostenido y prolongado comparable a la de tabletas de matriz de HPMC K 100M y Asthalin SA-8 mg (comprimidos comerciales), por lo que los copolímeros de injerto se pueden utilizar como excipientes potenciales en el sistema de administración controlada de fármacos. Insertar Tabla 5. Inserte aquí la figura 3 3.7.1. Selectividad El cromatograma de sulfato de salbutamol extraído de plasma se muestra en la Fig. 4. Con el cromatograma es evidente que los tiempos de retención de plasma (2,03 min) y sulfato de salbutamol (5,21 ACEPTADO 3.8. In-vitro-in-vivo de correlación ACEPTADO MANUSCRITO min) son medios muy diferentes componentes del plasma no muestran interferencia con la liberación de fármacos. Inserte aquí la figura 4 3.7.2. El límite de detección (LOD) y límite de cuantificación LOD (LC) y LOQ para sulfato de salbutamol fueron 33,97 ng / ml y 101.91 ng / ml, respectivamente. 3.7.3. Se encontró Linealidad curva de calibración estándar en plasma de conejo para ser lineal a concentraciones que oscilan de 100 a 1200 ng / ml (Y = 0.0318x + 1,4027) con coeficiente de correlación de 0,9968. 3.7.4. Se realizaron estudios de recuperación exactitud para validar la precisión del método desarrollado. Para la solución de muestra preanalysed, se añadió una concentración definida de medicamento estándar y luego se analizó su recuperación. Se encontró que el método que es exacta si la recuperación% es 100 ± 15% y el% CV es 15%. El% de recuperación de fármaco en plasma que se encuentra en el rango de 89,59 a 92,41% y el coeficiente de variación fue 2,21 a 3,81. Dado que el% de recuperación y% CV está dentro del rango, se muestra la precisión de método. 3.7.5. Precisión La precisión del método se evaluó mediante el intradía y análisis entre días de seis repeticiones de cada concentración a 3 niveles diferentes de concentración (100, 600, y 1200 ng / ml, respectivamente). El coeficiente de variación (CV) en cada nivel de concentración se expresó como la precisión. El método probado para ser precisos porque el CV% de no más de 5,61% a los tres niveles de concentración diferentes. In-vitro-in-vivo de correlación se estableció mediante el trazado de la gráfica de la fracción absorbida in-vivo contra fracción disuelta en-vitro. En este estudio, FA y FD datos de formulaciones de copolímero de injerto tabletas ACEPTADO 100M matriz (F5) y comprimidos comercializados son comparables, lo que indica que MANUSCRIPT copolímeros de injerto aceptados (F3 F4), HPMC K podría ser un vehículo prometedor para preparaciones de liberación sostenida en la terapia oral. Un vitro - en pocillos en vivo se observó correlación para formulaciones de copolímero de injerto, lo que indica su idoneidad para la aprobación de exención en el futuro. ACEPTADO 2002; 49: 63-70. Admisión de esta declaración MANUSCRITO Los autores declaró ningún conflicto de intereses. Agradecimientos Los autores agradecen a sus institutos de los padres para proporcionar las instalaciones necesarias para llevar a cabo el presente trabajo de investigación. Referencias [1] Uhrich KE, Cannizzaro SM, Langer RS, et al. sistema polimérico para la liberación controlada de fármacos. Chem Rev 1999; 99: 3181 hasta 3.198. [2] Volkert B, Lehmann A, Greco T, et al. 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